Závodil v MotoGP teprve druhou sezonu, nejezdil za tovární tým a Honda jen dodávala špičkový materiál jeho týmu Gresini, patřil k nejvýraznějším postavám seriálu.
Od roku 1996 závodil v italském minimoto šampionátu. V letech 1999 a 2000 zde získal dva mistrovské tituly. V roce 2001 ještě zůstal v italském šampionátu, následující rok se přesunul na mistrovství Evropy v minimotu, kde zvítězil.
Do seriálu mistrovství světa vstoupil roku 2002 jako jezdec třídy do 125 ccm. Další rok pravidelně startoval s týmem Matteoni Racing. Rok 2004 strávil v týmu Rauch Bravo, v jehož barvách se v Jerezu dočkal premiérového triumfu v MS. Následující rok už přesedlal ke stáji Nocable.it Race, celkově skončil na 5. místě, čímž si zajistil postup do třídy 250 ccm. Zde strávil několik několik sezon. V roce 2008 se mohl radovat z titulu mistra světa za rok 2008.
Ve třídě do 250 ccm vyhrál pět Velkých cen, ve třídě do 125 ccm dvě. V červnu roku 2009 Simoncelli oznámil, že bude od příští sezóny jezdit MotoGP. V roce 2009 ve třídě do 250 ccm obsadil třetí místo. Od roku 2010 jezdil třídu MotoGP. Smlouvu podepsal se stájí Gresini Honda. První část sezony byla poznamenána zvykáním na nový motocykl, v druhé polovině se již pravidelně umisťoval v první desítce. Celkově pak skončil osmý. V sezoně 2011 přišla první pódiová umístění. Nejprve v srpnu třetí příčka ve Velké ceně České republiky a následovalo druhé místo v Grand Prix Austrálie.
23. října 2011 přišla nešťastná Velká cena Malajsie v Sepangu, kdy Simoncelli po smyku ve 2. kole vypadl ze sedla svého stroje, ale bohužel pokračoval v jízdě dál přesně pod kola Edwardse a Rossiho. Srážce se nebylo možné vyhnout, Edwards i Rossi najeli do Simoncelliho těla, tomu při hrozivém střetu spadla z hlavy přilba a bylo zřejmé, že se jedná o velmi vážnou nehodu s následky. Marco bojoval v péči lékařů o život ještě necelou hodinu, ale následkům těžkých zranění nakonec podlehl. Závod v Malajsii byl po té zrušen a motocyklový svět se pohroužil do hlubokého smutku.
Marco Simoncelli zemřel v pouhých 24 letech a odešel tak jeden z největších talentů poslední doby, kterému se v MotoGP předpovídala velká budoucnost. Bojovník, nesmlouvavý jezdec na trati, ale nesmírně sympatický, usměvavý, v paddocku oblíbený a k fanouškům vždy vstřícný Ital.
V předvečer zahájení letoční GP v Sepangu uctili jeho památku jezdci a členové týmů motocyklového šampionátu. Všichni se shromáždili v místě tragické nehody, v jedenácté zatáčce okruhu Sepang International Circuit, protože právě tam loni italský závodník podlehl svým zraněním. Byla zde umístěna památeční plaketa, která navždy bude tuto událost připomínat.
V sobotu byla představená cena "Marco Simoncelli Rookie Of The Year", kterou bude každým rokem odměněn nejlepší nováček v MotoGP. Tato cena bude poprvé udělená letos po závodě Grand Prix Valencia.