Mistr světa čtvrtlitrové kubatury z roku 2008 uzavřel svou kapitolu jezdce nižší třídy třetím místem v roce 2009, přestoupil do královské kubatury MotoGP a tam se stal týmovým kolegou Marca Melandriho v týmu San Carlo Honda Gresini. Ital měl velké problémy s přechodem z motocyklu 125ccm na 250ccm, takže měl určité obavy, což se také potvrdilo vážnou nehodou při testu v Sepangu koncem roku 2009. Naštěstí ke zranění nedošlo a Simoncelli s motocyklem Honda RC212V získal velmi rychle půdu pod nohama. Brzy předčil zkušenějšího týmového kolegu, tvrdě soupeřil s jezdci kolem pátého místa a jeho nejlepším umístění sezony bylo čtvrté místo v Portugalsku. Premiérový ročník ukončil na osmém místě a pro rok 2011 dostal od HRC tovární stroj.
V roce 2011 byl Marco Simoncelli velmi motivovaný a od začátku roku na něm bylo vidět, že je jezdcem, který má na vítězství v závodu. Přitom Honda dlouho čekala na jeho první umístění na stupních vítězů, protože Ital sice často bojoval na předních pozicích, ale závod většinou nedokončil. Poprvé byl mezi nejlepšími třemi v Brně a blížil se moment tolik očekávaného vítězství. Málem se tak stalo v Austrálii, ale nakonec z toho bylo druhé místo. Následoval další závod v Malajsii.
Bohužel v závodu malajské GP jezdec Gresiniho Hondy havaroval a přitom se dostal do kontaktu s jezdci, kteří jeli těsně za ním. Marco Simoncelli utrpěl vážná zranění, kterým na místě podlehl. Talentovaný Marco Simoncelli zemřel v Sepangu dne 23.10. 2011.
HISTORIE
2001 CIV 125ccm, Honda, 25 bodů, 9. místo
2002 Euro 125ccm, Aprilia, 112 bodů, 1. místo
MS silničních motocyklů:
2002 125ccm, Matteoni Racing, 3 body, 33. místo (6 závodů)
2003 125ccm, Matteoni Racing, 31 bodů, 21, místo
2004 125ccm, Rauch Bravo, 79 bodů, 11. místo
2005 125ccm, Nocable.it Race, 177 bodů, 5. místo
2006 250ccm, Squadra Corse Metis, 92 bodů, 10. místo
2007 250ccm, Metis Gilera, 97 bodů, 10. místo
2008 250ccm, Metis Gilera, 281 bodů, 1. místo
2009 250ccm, Metis Gilera, 231 bodů, 3. místo
2010 MotoGP, San Carlo Honda Gresini, 125 bodů, 8. místo
2011 MotoGP, San Carlo Honda Gresini, 139 bodů, 6. místo